Mais c’est l’agglomération d’Epomanduodurum (Mandeure) qui concentrait l’essentiel de la population du territoire à cette période. A l’origine, Epomanduodurum est un centre économique et religieux gaulois implanté autour d’un prestigieux sanctuaire (fin du IV^e ou début du III^e s. av. J.-C). L’importance religieuse du lieu explique sans doute que le bourg se soit développé jusqu’à devenir une prospère agglomération gallo-romaine, dotée de prestigieux édifices (thermes, temples, théâtre…) présentant une grande richesse ornementale. La ville d’Epomanduodurum devient ainsi à l’époque romaine la deuxième de Séquanie par son importance, après la capitale de cité Vesontio (Besançon). Cette vaste agglomération de 180 hectares s’étendait sur les communes actuelles de Mandeure et de Mathay. Située dans un méandre du Doubs, elle occupait une position stratégique au débouché de la plaine d’Alsace, entre Vosges et Jura, sur la voie de communication qui relie le Rhin au Rhône par le Doubs et la Saône, à un endroit qui constitue un point de rupture de charge. C’est très probablement là que les marchandises, acheminées jusqu'ici par voie d'eau, devaient être déchargées pour pouvoir être transportées ensuite par la voie terrestre passant entre les Hautes Vosges et l'arc des plis du Jura (trouée de Belfort), vers les agglomérations ou établissements militaires s'échelonnaient le long du Rhin. La variété des importations de céramiques trouvées à Mandeure témoigne du dynamisme des échanges commerciaux à longue distance pendant tout le Haut-Empire. Après le retrait des militaires romains dans la seconde moitié du III^e s. de notre ère, l'agglomération romaine de Mandeure ne se trouve plus qu'à une soixantaine de kilomètres de la nouvelle frontière rhénane de l'Empire, ce qui renforce son intérêt stratégique, aussi bien sur le plan militaire que du point de vue économique et commercial. La ville reste donc parfaitement insérée dans les réseaux commerciaux tout au long du IV^e s. et probablement jusqu'au début du V^e s.. Pour assurer la protection du pont sur le Doubs et d’un port fluvial, une fortification est construite au IV^e s. sur la rive droite du Doubs grâce au démantèlement de certains édifices publics, les sanctuaires notamment. Le démantèlement systématique de la fortification, tombée en ruine, peut être situé aux XIV^e-XV^e siècles.